Temat z okładki: Transfer innowacji

Doświadczenia przemysłu biotechnologicznego mogą posłużyć jako lekcja, która pozwala nauczyć się wszystkiego: zredukowanie czasu od projektu do wprowadzenia produktu na rynek wymaga od uczonych, chemików itechnologów wiedzy i umiejętności, by technologie zostały w sposób dokładny i efektywny przekazane inżynierom i operatorom.

Na przestrzeni ostatnich dwudziestu lat nastąpiły znaczące zmiany socjalno-ekonomiczne, które wpłynęły na sposób, w jaki przemysł biotechnologiczny odkrywa, przygotowuje i dostarcza nowe produkty. Wśród najbardziej znaczących zmian należy wymienić:

• starzenie się populacji;
• zmiany wzorców chorobowych;
• zwiększenie odporności na antybiotyki;
• presję ze strony konkurencji i udziałowców;
• rozszerzające swój zakres regulacje i przepisy: lokalne, stanowe, federalne i krajowe;
• wzrost szczegółowości analizowania cen;
• szybkie skracanie się okresów wyłączności produktów.

Dla przemysłu biotechnologicznego bezpośrednią konsekwencją wymienionych kwestii jest drastyczny wzrost kosztów prac badawczo-rozwojowych, szczególnie na obszarze odkrywania i opracowywania bardziej skomplikowanym molekuł, co prowadzi z kolei do bardziej złożonych procesów produkcyjnych.

Badanie przeprowadzone przez Centrum Badania Rozwoju Leków Uniwersytetu Tufts (http://csdd.tufts.edu/) wskazuje, że od fazy prób klinicznych do zastosowania nowego leku firmy biotechnologiczne wydają dziennie na jeden specyfik 30 000 USD. Koszty te jasno wskazują, że skrócenie czasu do wejścia na rynek ma krytyczne znaczenie wobec powyższych wyzwań.

Wiceprezes ARC Advisory Group (www.arcgroup.com) Richard Hill mówi: – Jednym z obszarów, na którym możemy mieć pozytywny wpływ na czas wprowadzania produktu na rynek, jest udoskonalenie harmonogramu wprowadzania produktu. Producenci muszą uwzględniać sposoby identyfikowania potencjalnych produktów oraz definiowania procesów.

Aby zrealizować sugestię Hilla, firmy biotechnologiczne zwracają szczególną uwagę na zwiększenie wydajności w łańcuchu innowacji i technologii, co łączy się z bardziej efektywnym wykorzystaniem dostępnych technologii oraz bardziej skuteczną komunikacją pomiędzy działami badawczo-rozwojowymi a produkcją.

Innowacja i technologia

Łańcuch wartości innowacji i technologii rozpoczyna się z odkryciem nowej molekuły. Firmy biotechnologiczne inwestują znaczne środki, by poszerzać swoją wiedzę w dziedzinach takich, jak rekombinacja DNA i wiedza o wzorcach genetycznych, tzw. genomika.

Aby zwiększyć tempo odkrywania nowych jednostek chemicznych, kilka firm farmaceutycznych poszerzyło swoje zaplecza badawczo-rozwojowe przez podjęcie współpracy z firmami specjalizującymi się w wykonywaniu badań na zlecenie, takimi jak Avantium Technologies.

Przedstawiciele Avantium Technologies twierdzą, że zgromadzono w niej największą na świecie bibliotekę katalizatorów, co w połączeniu z własną technologią o wysokiej wydajności i wyrafinowanym oprogramowaniem umożliwia naukowcom pracującym dla Avantium wydajnie i szybko sporządzać racjonalne projekty, przeprowadzać zautomatyzowane doświadczenia, analizy danych oraz usługi symulacyjne, które oferowane są przemysłowi biotechnologicznemu i chemicznemu.

Aby coraz skuteczniej pomagały klientom, oddziały farmaceutyczne firmy Avantium zostały ostatnio wyposażone w urządzenia do klasyfikowania związków chemicznych klasy IV, do badania powstawania soli i właściwości polimorficznych (związków). Są to udogodnienia, na których samodzielne opracowanie i utrzymywanie możesobie pozwolić niewiele firm.

Korzystanie z usług takich właśnie firm podwykonawczych, wspomagających wysiłki badawczo-rozwojowe, nie tylko przyspiesza doświadczenia i zwiększa ich efektywność, ale również ilość informacji zdobywanych w każdym doświadczeniu. Ponadto podwykonawcy prac badawczo-rozwojowych mogą pomagać w opracowywaniu i optymalizacji procesów oraz dostarczać precyzyjne, zwięzłe, dobrze udokumentowane wyniki. Wszystko to ma na celu pomoc w zredukowaniu stanu przejściowego pomiędzy etapem badawczo–rozwojowym a produkcją.

Typowy przebieg procesu realizacji produktu w przemyśle biotechnologicznym  

Rys. W przemyśle biotechnologicznym przepływ informacji o procesie opracowywania nowego produktu zazwyczaj postępuje według powyższego schematu.

Krytyczna droga

Po odkryciu nowej cząsteczki decydującym elementem wprowadzania produktu na rynek jest zazwyczaj opracowanie samego produktu i procesu produkcji. Wiele elementów procesu jest realizowanych równocześnie: odkrycie, testowanie biologiczne, przygotowanie do doświadczalnego zastosowania nowego leku; próby kliniczne oraz jego zastosowanie właściwe. Wszystkie te elementy składają się na proces przygotowania leku, jak to widać na schemacie (patrz: schemat).

Firmy biotechnologiczne, które z powodzeniem ujednoliciły i skompresowały przebieg procesu, donoszą o oszczędnościach produkcyjnych rzędu 40% w przypadku procesów zoptymalizowanych w sposób utrzymujący taką samą ścieżkę syntezy.

Oszczędności produkcyjne wzrastają aż do 65% w przypadku procesów zoptymalizowanych tak, by możliwe były zmiany ścieżki syntezy.

Zachęciło to kolejne firmy biotechnologiczne do zwiększenia środków na optymalizację procesu wprowadzania produktu na rynek oraz „mechanikę” transferu wiedzy i technologii.

Chociaż między działami badawczo-rozwojowymi a produkcją mogą pojawiać się rozbieżności terminologiczne, największe wyzwania związane z transferem wiedzy i technologii to:

• zapewnienie stosowania zgodnych danych, metod, modeli i narzędzi (takich jak obliczanie gęstości czy pojemności cieplnej, czy też modelowanie niedoskonałych układów azeotropowych;
• zagwarantowanie bezpiecznego zwiększania skali danego procesu, szczególnie jeśli są w nim używane rozpuszczalniki;
• zidentyfikowanie wpływu ciepła, światła i/lub pobudzenia fizycznego na przechowalność produktu;
• ustalenie właściwych działań procesowych (wstrząsanie zamiast mieszania czy tłuczenia lub określanie właściwych prędkości mielenia niezbędnych do uzyskania cząstek o właściwej wielkości);
• określenie wpływu wielkości partii oraz czasu przygotowania na jakość produktu (czas podgrzewania lub chłodzenia laboratoryjnej, pilotowej partii w laboratorium zakładu doświadczalnego w porównaniu z czasem podgrzewania bądź chłodzenia dużej, przemysłowej partii produktu w produkcyjnym zakładzie przemysłowym);
• zapewnienie, że możliwości sprzętowe są odpowiednie (wielkość chłodziarek jest odpowiednia do wymogów lub możliwości odzysku rozpuszczalników).

Skompresowany przebieg procesu

Przygotowanie produktu składa się z unikalnych i często odizolowanych etapów: planowania środków, planowania i raportowania warunków środowiskowych, zwiększania skali produkcji, elastyczności, komunikacji w zakresie technologii oraz realizacji produkcji.

Opracowanie bardziej integralnych sposobów realizacji transferu wiedzy i technologii pomiędzy poszczególnymi etapami skraca proces. Jednak na drodze do sukcesu firmy biotechnologiczne mają dwie istotne przeszkody.

Po pierwsze, muszą zmienić zakorzenione zwyczaje podtrzymujące odizolowanie poszczególnych etapów realizacji procesu.

Po drugie, muszą inwestować i posługiwać się dobrze zaprojektowanymi i ściśle zintegrowanymi programami, takimi jak wyprodukowany przez firmę Aspen Technology program Batch Plus lub ProcessPoint firmy OSIsoft. Narzędzia te pozwalają na przygotowanie jednego miejsca przechowywania kluczowych zasobów firmy, objętych prawami własności intelektualnej, eliminując czasochłonne i kosztochłonne poszukiwanie informacji lub też dwukrotne wykonywanie tych samych prac. Zalety owych narzędzi i posiadania jednego miejsca przechowywania informacji zaczynają ujawniać się na etapie laboratoryjnym, a sięgają aż po procesy produkcyjne.

W laboratorium chemicy procesowi wykorzystują symulacyjne skanowanie ścieżki i możliwości wyboru w celu szybkiego porównywania alternatywnych procesów, dokonywania oceny „zrobić samemu, czy kupić”, oraz wybierania sposobów syntezy nowych produktów. Na wczesnych etapach opracowywania produktów, kiedy dysponuje się minimalną ilością informacji, chemicy mogą posługiwać się wbudowanymi narzędziami do przeprowadzania porównań na masową skalę, wykonywania szybkich estymacji kosztów i używać molekularnych struktur w reakcjach do oszacowania własności fizycznych oraz szczegółowego modelowania kinetyki reakcji.

Na początkowym etapie projektowania procesu chemicy i inżynierowie mogą posługiwać się niezależnymi od sprzętu recepturami, aby dalej doskonalić projekt ścieżki syntezy dostarczony przez pracowników laboratorium i odwzorować dostosowanie koncepcji procesu do receptury. Zwarte technologie kompresowania procesu pozwalają również na dokonanie szybszej oceny alternatywnych procesów, bilansowanie materiałów, oszacowanie czasu trwania cykli procesowych oraz sporządzanie wstępnych estymacji budżetowych.

W doświadczalnym zakładzie produkcyjnym zwarte technologie integracyjne przepływu procesu pozwalają inżynierom i chemikom na stosowanie algorytmów do zwiększania skali produkcji, przeprowadzanie analiz „dostosowania procesu” (podczas których dany proces jest dopasowywany do najbardziej odpowiadającego mu zakładu), generowanie instrukcji obsługi i schematów przebiegu procesu dla zakładów oraz wykonywanie zaawansowanych obliczeń emisyjnych dla konkretnej receptury.

Na etapie technologicznym inżynierowie mogą posługiwać się oprogramowaniem do kompresji przebiegu procesu w celu zwiększania skali sukcesów odniesionych w zakładach doświadczalnych oraz w celu określania, gdzie fizycznie zlokalizować nowy proces. Oprogramowanie może również pomóc inżynierom w dalszym doskonaleniu analiz ekonomicznych oraz w określaniu wymogów współużytkowania zasobów w okresach szczytowego obciążenia (takich jak: media, utylizacja odpadów, surowce oraz praca), co pomaga uniknąć nadmiernego rozbudowywania platformy sprzętowej i zakładu, jak również niepotrzebnych wydatków kapitałowych.

Na etapie produkcji: technologie programowe pomagają zwiększyć zwrot ze środków trwałych przez identyfikowanie problematycznych obszarów i badanie zwiększania wydajności. Można również przeprowadzić symulacje kampanii dla jednego i wielu produktów, wyznaczyć profile emisyjne w zakładzie oraz przeprowadzić badania weryfikujące ograniczenia czasowe i sprzętowe.

Ogólnie rzecz biorąc, tworzenie bardziej zintegrowanego środowiska pomiędzy poszczególnymi podprocesami przygotowania leku otwiera znaczne możliwości dla skompresowania przebiegu procesów. Nawet jeśli technologie programowe są wprowadzane później, oferują znacznie udoskonalone możliwości skompresowania procesu. Lepsza widoczność poszczególnych etapów procesu ułatwia również wprowadzanie poprawek wcześniej, kiedy jest to mniej kosztowne.

Czas to pieniądz

Według Hilla, reprezentującego firmę ARC, przemysł przetwórczy mógłby się dużo nauczyć od przemysłu półprzewodników, gdzie nowe produkty są wprowadzane na rynek co 12–18 miesięcy. – Dwadzieścia lat temu przemysł półprzewodników rozpoczął opracowywanie i stosowanie standaryzowanych narzędzi projektowych i procesów w celu szybkiego i efektywnego przekazywania produktu z etapu projektowania do produkcji. Na skutek uzgodnienia działań podejmowanych w obrębie zintegrowanego przebiegu procesu, producenci półprzewodników są obecnie w stanie rozpocząć produkcję nowego produktu w ciągu kilku tygodni, a nawet dni.

Oczywiście pomiędzy przemysłem półprzewodników a biotechnologicznym istnieją zdecydowane różnice, ale powstał precedens polegający na opracowywaniu i wdrażaniu wydajnych sposobów przekazywania wiedzy i technologii do stadium specyfikacji produkcyjnych.

Współpraca z podwykonawcami może pomóc. Jeśli podzlecanie nie przynosi rozwiązania, wtedy tysiące eksperymentów przeprowadzanych we własnym zakresie z całą pewnością zaowocuje wygenerowaniem dziesiątek tysięcy zapisów danych, które muszą być przeanalizowane i odpowiednio połączone, a do tego mogą być pomocne rozmaite narzędzia.

Program MatLab firmy Mathworks to znany i uznany program narzędziowy. Wchodząc na obszar biotechnologii, firma MathWorks wprowadziła ostatnio pakiet narzędziowy Bioinformatics Toolbox przeznaczony dla programu MatLab.

Zestaw Bioinformatics Toolbox oferuje wykonującym obliczenia biologom molekularnym oraz innym naukowcom prowadzącym badania otwarte i rozszerzalne środowisko do analizowania pomysłów, modelowania nowych algorytmów i prowadzenia badań nad lekami, badań z zakresu inżynierii genetycznej oraz innych projektów genomicznych i proteomicznych.

Po opracowaniu algorytmy oparte na MatLab można włączać w zaawansowane aplikacje sterujące procesami, takie jak sieci neuronowe, można również stosować je w wielu dzisiejszych otwartych układach sterowania używających C/C++, COM i/lub „nakładek” z programu Microsoft Excel.

Wciąż więcej i więcej danych

Kiedy produkt dotrze do etapu produkcyjnego, dramatycznie wzrasta liczba źródeł danych i zwiększa się potrzeba ich analizowania na użytek wewnętrzny i zewnętrzny, co dalej komplikuje i tak już złożony proces; pojawiają się kwestie serwisu i produkcji. Amerykańska organizacja zajmująca się dopuszczaniem do dystrybucji środków spożywczych i farmakologicznych (FDA – U.S. Food and Drug Administration) oficjalnie podjęła związane z tym wyzwania w lipcu 2002 roku. Wtedy właśnie dyrektor oddziału zajmującego się oceną i badaniami w FDA, Janet Woodcock, powiedziała: – Amerykańskie środki farmakologiczne są wysokiej jakości, ale widać wzrost problemów produkcyjnych powodujących wycofywanie produktów, przerwanie działań produkcyjnych czy też niedobory leków.

W wielu firmach dane potrzebne do zapewnienia zgodności oraz określenia możliwości usprawnienia procesu produkcji znajdują się w obrębie różnych procesów, rozproszonych w całej sieci firmy. Bazy danych o: wydajności produktu, jakości, o tym, kto, kiedy, dlaczego oraz w jaki sposób wytwarza, obejmują systemy:

• zarządzania informacjami laboratoryjnymi;
• sterowania nadzorcze i rozproszone;
• realizacji produkcji;
• danych dotyczących partii produktów;
• działań przedsiębiorstwa.  

Firmy, które najlepiej zarządzają danymi – te, które są w stanie szybko, precyzyjnie i wydajnie analizować dane – unikają niedoborów leków i w najmniejszym stopniu odczuwają skutki wycofywania produktów.

Współpracująca z jednym z komitetów FDA, zajmującym się analitycznymi technologiami procesów (Process Analytical Technology – PAT), firma Aegis Analytical jest jedną z tych, które prowadzą badania przyczyn pojawiania się problemów zidentyfikowanych przez Woodcock oraz, w jaki sposób nowe i istniejące produkty mogą udoskonalać proces produkcji i jakość produktów.

Opracowany przez Aegis Analytical program Discoverant jest nastawiony na proces, i posługuje się konwencją „wskaż i kliknij” (point-and-click) dla uzyskania dostępu do znajdujących się w różnych repozytoriach danych „tylko do odczytu”. Wybrane wyniki są wyświetlane w ujednolicony sposób.

Narzędzia analityczne o wysokiej wydajności, takie jak Discoverant, zapewniają użytkownikom łatwe nanoszenie danych na karty kontrolne, histogramy, wykresy Pareto, korelacje Pearsona itp.

Jednak przygotowanie danych do analizy graficznej to dopiero krok pierwszy. Rozbudowane aplikacje do analizy danych powinny również:

• porównywać każdą zmierzoną wartość z przyjętymi zakresami wartości;
• określać interaktywne zasady, ustanawiać granice działań i granice kontrolne;
• monitorować produkcję i automatycznie podawać trendy procesu;
• ułatwiać sporządzanie obowiązkowych rocznych przeglądów produktów w celu identyfikowania przyczyn źródłowych nietypowych przypadków, nawet jeśli w grę wchodzą współdziałające parametry;
• pomagać produkcji w sterowaniu procesem i zapewniać właściwą dokumentację dla audytora.

Alianse, metody i technologie mogą pomóc w przekazywaniu innowacji oraz kompresować przepływ procesów wsadowych, ale ich adaptowanie pozostaje cokolwiek wybiórcze, w większości ograniczone do zakładów doświadczalnych i obszarów produkcji. Niewątpliwie owe adaptacje będą przynosić korzyści. Jednak ich znaczne zalety dodatkowe pozostają niewykorzystane na etapach odkryć i opracowania produktów.

Firmy, które potrafią pokonać kulturowy opór wobec zmian i usunąć bariery uniemożliwiające transfer innowacji, dołączą do tych, które już cieszą się 40–65% zyskami wynikającymi z optymalizacji projektowania i wdrażania procesów.

 
Aegis Analytical – www.discoverant.com
Avantium Technologies – www.avantium.com
The MathWorks – www.mathworks.com, www.ont.com.pl