Automatyzacja w przemyśle farmaceutycznym
Wysoki stopień automatyzacji procesów, w połączeniu ze stosowaniem najnowszych rozwiązań technologicznych przy produkcji leków, to niewątpliwie cecha charakterystyczna współczesnych zakładów farmaceutycznych. Zapewnienie optymalnej jakości produktu, przy jednoczesnej maksymalizacji wydajności, jest możliwe dzięki ścisłej integracji automatyki i oprogramowania zarządzającego. Zastosowanie nowoczesnych maszyn i urządzeń, a także skomplikowanych układów pomiarów i sterowania, otwiera przed producentami farmaceutyków ogromne, niespotykane wcześniej możliwości.
Produkcja leków jest niezwykle złożonym przedsięwzięciem, składającym się z ciągu operacji jednostkowych, które muszą zostać przeprowadzone zgodnie z najbardziej rygorystycznymi przepisami.
W Unii Europejskiej wytwarzanie produktów leczniczych podlega ścisłym zasadom, określonym przede wszystkim w ramach kodeksu GMP (Good Manufacturing Practice), czyli zasad dobrej praktyki wytwarzania. Mają one na celu usystematyzowanie rutynowych czynności podczas produkcji, zapobieganie zanieczyszczeniom krzyżowym, kontrolę materiałów używanych przy produkcji, wprowadzenie kontroli na każdym etapie wytwarzania, stałego nadzoru i wzajemnego zatwierdzania podejmowanych decyzji oraz innych działań systematyzujących postępowanie w ramach procesów i procedur wytwarzania leków.
Zważywszy na złożoność procesu technologicznego, liczba czynników mogących wpływać na jakość produkowanego leku jest bardzo duża. Wśród nich można wyróżnić np. właściwości materiałów wejściowych, metodę wytwarzania, czynniki środowiskowe czy sposób przeprowadzania kontroli międzyoperacyjnej.
Mimo że produkcja w sektorze farmaceutycznym cechuje się wyjątkowo niskim zatrudnieniem, zarządzanie procesem wytwórczym wcale nie jest proste; szczególnie wtedy, gdy w tym samym dniu w zakładzie musi zostać wyprodukowanych kilkadziesiąt różnych leków. Kluczem do sukcesu okazuje się automatyzacja, dzięki której cały proces produkcji może zostać zaplanowany i wykonany z, nomen omen, aptekarską precyzją.
Obecnie trudno wyobrazić sobie sprawne funkcjonowanie zakładu farmaceutycznego, w którym nie korzysta się z dobrodziejstw automatyzacji i informatyzacji, takich jak np. różnego rodzaju systemy (kontroli jakości, zaopatrzenia, transportu itd.) oraz specjalistyczne urządzenia (np. tabletkarki, blistrownice, pakowarki).
Urządzenia stosowane w farmacji muszą oczywiście spełniać szereg wymagań, wśród których do najważniejszych należą te dotyczące materiału użytego do ich produkcji. Najczęściej jest nim stal nierdzewna oraz kwasoodporna, co pozostaje w zgodzie nie tylko ze standardami GMP, ale też HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Point – System Analizy Zagrożeń i Krytycznych Punktów Kontroli) oraz dyrektywami wspólnotowymi Unii Europejskiej, związanymi z bezpieczeństwem maszyn, tj. ciśnieniowymi, maszynową czy tzw. dyrektywą ATEX, dla maszyn przeznaczonych do pracy w strefach wybuchowych.
Produkcja wsadowa
Cechą charakterystyczną przemysłu farmaceutycznego jest produkcja wsadowa (ang. batch process). Polega ona na odpowiednim dozowaniu poszczególnych składników do mieszalnika, zgodnie ze zdefiniowaną recepturą, która zawiera szczegółowe informacje – począwszy od specyfikacji składników, przez procedury produkcyjne i laboratoryjne, a skończywszy na informacjach umieszczanych na etykiecie produktu. Poszczególne składniki mogą być dozowane w określonej kolejności lub równocześnie w odpowiednich proporcjach, np. wagowych.
Ze względu na to, że szereg procesów jest bardzo czułych nawet na najmniejsze zmiany parametrów, sterowanie procesem wsadowym pozostaje nie lada wyzwaniem. Co ważne, wszelkie odchylenia od optymalnych wartości parametrów technologicznych mają bezpośredni wpływ na jakość i ilość wytwarzanego produktu.
Zastosowanie odpowiedniego systemu sterowania wsadowego ma kluczowe znaczenie, ponieważ zapewnia wysoką jakość produktu, a także wiąże się z takimi udogodnieniami, jak możliwość łatwego opracowywania i wdrażania nowych receptur oraz szybkiego modyfikowania tych już istniejących, bez konieczności korzystania ze złożonego i czasochłonnego programowania. Dzięki systemowi można zaplanować produkcję krok po kroku i to w kilku wariantach. Oprogramowanie, na podstawie receptury zapisanej w bazie danych, jest w stanie automatycznie dozować odpowiednią ilość poszczególnych składników. Jeśli lek występuje w kilku wersjach, np. zawierających różne dawki składnika aktywnego, bądź w różnych wariantach z dodatkiem innych substancji, wówczas również można zaplanować produkcję w taki sposób, aby podczas tego samego cyklu produkcyjnego powstała określona ilość poszczególnych produktów.
Od rozdrabniania do powlekania
Przed przystąpieniem do produkcji danego specyfiku badane są materiały potrzebne do jego wytworzenia. Następnie przetwarza się je zgodnie z instrukcją technologiczną. Oczywiście wszystko odbywa się w odpowiednich do danego procesu warunkach, uwzględniających sposób przygotowania pomieszczeń i urządzeń do produkcji oraz rodzaj stosowanej przez pracowników odzieży (np. szczelne, wysterylizowane kombinezony do produkcji leków sterylnych). Bardzo istotne jest też przeprowadzanie kontroli międzyoperacyjnych oraz regularne prowadzenie monitoringu pomieszczeń produkcyjnych, w tym m.in. badanie jakości używanej wody oraz czystości powietrza.
Pierwszym etapem procesu technologicznego prowadzącego do uzyskania gotowej formy leku jest rozdrabnianie. W tym celu stosuje się różnego rodzaju młyny, m.in. stożkowe, kubełkowe lub powietrzne. W przypadku tych ostatnich materiał finalny jest po zmieleniu przenoszony przez powietrze, podczas gdy grube cząstki są zabezpieczone przed opuszczeniem młyna, dopóki nie osiągną odpowiedniego rozmiaru. Stopień rozdrobnienia jest bardzo ważny, ponieważ ma wpływ na dostępność biologiczną substancji czynnych, ich jednorodność, stabilność w trakcie przechowywania oraz właściwości fizyczne gotowej formy leku.
Kolejnym krokiem przygotowywania zmielonych surowców do tabletkowania lub kapsułkowania jest ich odważenie oraz dodawanie substancji pomocniczych (np. wiążące, poślizgowe, przyspieszające rozpad tabletek), które są fizjologicznie obojętne oraz nie wchodzą w interakcję z substancjami czynnymi leku.
Przy produkcji leków bardzo ważnym etapem jest ważenie. Stosowane w zakładach farmaceutycznych specjalne komputerowe systemy mają za zadanie zapobiec niedokładnościom w ważeniu, a także pojawieniu się w danym produkcie przypadkowych składników.
Po zważeniu następuje mieszanie składników. To, jakie składniki są mieszane, w jakich mieszalnikach oraz w jaki sposób, określają szczegółowe instrukcje receptury. W zakładach farmaceutycznych często stosuje się urządzenia łączące cechy mieszalnika, granulatora i suszarki. Rozwiązanie to powoduje zaoszczędzenie powierzchni, a także zminimalizowanie przemieszczania i niebezpieczeństwa zanieczyszczenia produktu.
Bardzo ważną czynnością jest granulowanie, które polega na przekształceniu płynnej lub sproszkowanej substancji leczniczej oraz substancji pomocniczych w postać jednolitych ziaren, zwanych granulatem. Granulacja może odbywać się na sucho lub na mokro (granulacja przy użyciu mieszalników szybkoobrotowych i granulacja fluidalna).
Kolejny istotny etap to tabletkowanie lub kapsułkowanie. To ostatnie odbywa się dzięki zastosowaniu kapsułkarki – automatycznego urządzenia do napełniania kapsułek proszkiem, tabletkami, peletkami lub różnymi kombinacjami. Natomiast do przeprowadzania tabletkowania używa się różnego rodzaju tabletkarek, z których najczęściej stosowane są modele rotacyjne. Tabletkowanie polega ogólnie na sprasowaniu odmierzonej ilości masy tabletkowej (granulatu, mieszanki surowców) we wnętrzu matrycy za pomocą dwóch stempli – górnego i dolnego, do których – za pośrednictwem kół ciśnieniowych – przyłożona jest siła prasująca. Proces składa się z trzech etapów: napełniania matryc, kompresji masy tabletkowej i wypchnięcia tabletki z matrycy. Co ciekawe, nowoczesne tabletkarki przemysłowe są w stanie wytworzyć nawet kilkaset tysięcy tabletek na godzinę, w wielu rozmiarach i kształtach. Warto dodać, że dzięki regulatorom na ekranie dotykowym i przyjaznemu interfejsowi użytkownika, np. na modułach interfejsów operatorskich HMI, obsługa tabletkarek stała się niemal dziecinnie prosta.
Uwieńczeniem procesu tabletkowania/kapsułkowania jest powlekanie tabletek/kapsułek. Jego celem jest ochrona substancji leczniczej przed wpływem światła, wilgoci, dwutlenku węgla, a także zamaskowanie przykrego smaku, zapachu oraz uzyskanie estetycznego wyglądu. Tabletki czy kapsułki najczęściej pokrywane są powłoką wodną, cukrową, organiczną i nabłyszczającą. Powlekanie może być przeprowadzane w sposób tradycyjny – w bębnie drażetkarskim i przy zastosowaniu tabletkarki, lub też przy użyciu bardziej zaawansowanych technik – elektrostatycznie albo w warstwie fluidalnej. Podczas stosowania tej ostatniej metody, de facto bardziej ekonomicznej i bardzo szybkiej, rdzenie tabletek są unoszone w pionowej komorze prądem ciepłego powietrza, a następnie spryskiwane roztworami pomocniczymi za pomocą specjalnych dyszy.
Powlekanie tabletek powinno być procesem całkowicie ustabilizowanym, maksymalnie szybkim i o wysokiej wydajności. Żeby to osiągnąć, często stosuje się drażownice z perforowanym bębnem o dużej pojemności, wynoszącej nawet 700 kg.
Pakowanie i napełnianie
Producenci leków coraz chętniej wykorzystują w swoich zakładach roboty przemysłowe, które są szybkie, precyzyjne i bardzo wydajne. Zintegrowanie systemu wizyjnego z robotem to rozwiązanie doskonale sprawdzające się np. przy pakowaniu leków, który to proces przebiega dwuetapowo.
W pierwszej kolejności leki trafiają do opakowań bezpośrednich. W przypadku tabletek są to najczęściej blistry lub różnego typu pojemniki. Doskonale nadają się do tego celu zautomatyzowane linie do pakowania w blistry oraz w pojemniki. Dobrym rozwiązaniem, w przypadku np. syropów, są w pełni automatyczne urządzenia do napełniania, będące w stanie napełnić ponad sto butelek na minutę, a także do kapslowania/zakręcania (np. zakręcarki z dokręcaniem nakrętek lub dociskiem wieczek). W pełni zautomatyzowany proces zakręcania rozpoczyna się od załadunku nakrętek na podajnik wibrujący z orientowaniem. Głowice zakręcają nakrętki na butelkach, a tam, gdzie niezbędne jest zamykanie zaciskowe, regulowany pas górny równomiernie dociska wieczka do butelek. Pomocny system detekcji odrzuca butelki bez nakrętek lub butelki bez wieczka, które zostały nieprawidłowo zakręcone lub dociśnięte.
W zakładach farmaceutycznych wykorzystywane są również urządzenia do napełniania materiałami sproszkowanymi. Mogą to być półautomatyczne lub automatyczne urządzenia obrotowe, pracujące w linii produkcyjnej, z opcją różnorodnych metod napełniania. Głowica śrubowa może być sterowana np. silnikiem krokowym czy siłownikami. Elastyczne głowice napełniające umożliwiają ponadto obróbkę materiałów sproszkowanych swobodnie płynących lub niepłynących swobodnie, granulek, past, kremów, a nawet płynów o konsystencji wody, eliminując konieczność dokonywania czasochłonnych zmian.
Na każdym opakowaniu jednostkowym obowiązkowo powinna znaleźć się data ważności oraz numer serii, dzięki któremu możliwa staje się identyfikacja produktu. Elementami składowymi opakowania jednostkowego są również np. ulotki czy etykiety, do umieszczania których stosuje się działające z dużą prędkością, w pełni zautomatyzowane etykieciarki. W tym miejscu warto dodać, że do weryfikacji nadruku stosuje się system inspekcji wizyjnej, który z powodzeniem jest wykorzystywany także podczas kontroli oznaczeń opakowań zapisanych alfabetem Braille’a.
Drugim etapem jest pakowanie wtórne w opakowania, które mają za zadanie ułatwienie dystrybucji oraz ochronę produktu w czasie transportu i magazynowania. Urządzeniami pakującymi końca linii są np.: pakieciarki, owijarki, kartoniarki zbiorcze oraz paletyzery.
Automatyzacja kontroli jakości
Kontrola jakości w produkcji leków jest kwestią priorytetową. Prowadzi się ją we wszystkich fazach procesu produkcyjnego – od materiałów wejściowych i opakowań, po badania gotowego produktu przed zwolnieniem go do obrotu, jak również w czasie jego dystrybucji. Skutecznym narzędziem kontrolującym jakość środków farmaceutycznych jest zautomatyzowany system pomiarowo-monitorujący z odpowiednim oprogramowaniem, które można skonfigurować z zewnętrznymi systemami i urządzeniami – m.in. czytnikami kodów kreskowych lub urządzeniami pomiarowymi kontrolującymi np. temperaturę w pomieszczeniach, w których leki się produkuje czy przechowuje, bądź monitorującymi ich skład. Zważywszy na to, że dane dotyczące parametrów podlegających kontroli są przekazywane bezpośrednio do aplikacji analitycznych, proces kontroli jakości może przebiegać bardzo sprawnie. W wypadku uszkodzenia lub skażenia danej partii leku system zasygnalizuje pojawienie się problemów, jeszcze zanim produkt opuści fabrykę. Jeśli natomiast jakimś sposobem trafi do fabryki wadliwa partia materiałów wyjściowych i dane partie towaru trzeba będzie wycofać, wówczas system błyskawicznie wskaże odbiorców, do których trafiła dostawa z wybrakowanym towarem, redukując czas wycofania go z rynku.
Aparatura kontrolno-pomiarowa
Zastosowanie najwyższej jakości przyrządów kontrolno-pomiarowych jest ważnym elementem technologii pomiarów i sterowania w zakładach farmaceutycznych, ponieważ dostarczają one danych mających ogromny wpływ na jakość produktów i wydajność procesu.
Wykorzystywana obecnie na potrzeby farmacji aparatura kontrolno-pomiarowa obejmuje m.in. czujniki indukcyjne, optyczne oraz ultradźwiękowe.
Pierwsze z nich służą do precyzyjnego określenia położenia ruchomych części maszyn i urządzeń, świetnie sprawdzając się również w trudnych warunkach środowiskowych (np. duża wilgotność). Przykładowo, pojemnościowe czujniki zbliżeniowe wykorzystywane są do kontroli poziomu cieczy w zbiornikach, wykrywania materiałów ziarnistych, proszkowych,a także elementów z tworzyw sztucznych, szkła, drewna i metalu.
Do kontroli położenia ruchomych części maszyn stosuje się również czujniki optyczne. Znajdują one zastosowanie także przy identyfikacji obiektów znajdujących się w zasięgu działania czujników, takich jak przesuwające się taśmy transportowe, a także przy określaniu poziomu cieczy i materiałów sypkich. Czujniki optyczne umożliwiają bezinwazyjne kontrolowanie parametrów procesu. Przykładem może być fermentacja, gdzie na szeroką skalę hoduje się komórki do docelowego produktu. Jeżeli fermentacja nie jest w pełni zakończona, proces produkcji musi zostać ponownie uruchomiony. Bezpośredni pomiar online zastępuje pracochłonne pobieranie próbek oraz analizę laboratoryjną, co umożliwia szybką reakcję na nawet najmniejsze zmiany.
Z kolei czujniki ultradźwiękowe służą do wykrywania obiektów oraz detekcji poziomów cieczy przezroczystych i nieprzezroczystych, szczególnie tam, gdzie z uwagi na duże zabrudzenie nie jest możliwe zastosowanie czujników optycznych.
W procesie produkcji leków stosowane są także np.: czujniki do pomiarów ilości stężonego tlenu oraz chloru, mętności, a także czujniki kontrastu, które nadają się do wykrywania znajdujących się blisko siebie bardzo małych elementów (np. standardowe kody farmaceutyczne).
W punktach pomiarowych, w których monitorowane są krytyczne z punktu widzenia jakości zmienne procesowe, takie jak: przepływ masowy lub objętościowy, gęstość i temperatura, optymalne rozwiązanie stanowią przepływomierze pracujące w oparciu o metodę Cariolisa.
Praktycznym rozwiązaniem jest też korzystanie z systemu cyfrowych elektrod pH i przewodności elektrolitycznej. Bezstykowa, cyfrowa technologia umożliwia przesyłanie sygnału pomiarowego w sposób eliminujący wpływ jakichkolwiek zakłóceń, jak również – z uwagi na to, że wszystkie dane zapisywane są w głowicy elektrody – pozwala na wygodną kalibrację elektrod poza obiektem. W przypadku technologii cyfrowej każda elektroda jest automatycznie rozpoznawana przez przetwornik pomiarowy, który pozostaje koniecznym elementem systemu. Przetwornik przekazuje sygnał do systemu nadrzędnego oraz zapewnia informację wizualną dotyczącą mierzonej wartości.
Systemy na usługach farmacji
Ogromnym wsparciem sektora farmaceutycznego są systemy informatyczne, które gromadzą i pozwalają przeglądać, porównywać i analizować wszystkie dane dotyczące działalności firmy, jej produktów oraz klientów. W znaczący sposób ułatwiają nie tylko pracę poszczególnych działów i pozwalają na zoptymalizowanie niemalże wszystkich procesów, ale także stanowią istotną pomoc w zarządzaniu całym przedsiębiorstwem.
Oprócz systemów realizacji produkcji MES (Manufacturing Execution System), systemów ERP (Enterprise Resource Planning), służących do planowania zasobów w przedsiębiorstwie, a także systemów do zarządzania relacjami z klientami CRM (Customer Relationship Management) czy zarządzania obiegiem dokumentów DMS (Document Management System), w branży farmaceutycznej stosuje się również inne systemy wspierające organizację produkcji, jej monitorowanie i zapewniające wysoką jakość produktów.
Przykładem jest system zarządzania budynkiem BMS (Building Management System), który łączy w sobie wiele funkcji, takich jak: kontrola dostępu, monitorowanie i zarządzanie pracą systemów automatyki, klimatyzacji i wentylacji, monitorowanie warunków panujących w pomieszczeniach produkcyjnych (wilgotność, temperatura, różnica ciśnień), monitorowanie zużycia nośników energii itd. System udostępnia zazwyczaj interfejs graficzny, który w czytelny sposób pozwala na podgląd parametrów pracy oraz zmianę wartości nastawionych.
W odniesieniu do zakładów farmaceutycznych bardzo ważne są także systemy monitoringu, wizualizacji produkcji, systemy bilansowania mediów produkcyjnych, zarządzania przeglądami okresowymi, parkiem maszynowym (UR), a także systemy logistyczne i dystrybucyjne oraz systemy zarządzania produkcją wsadową (recepturową).
Ich zadaniem jest wsparcie wielu funkcji, szczególnie istotnych dla branży farmaceutycznej, takich jak np. automatyzacja procesu wprowadzania zmian w produktach oraz ich zatwierdzania, kontrola okresu trwałości, ograniczająca ilość odpadów i zapobiegająca użyciu oraz dostarczaniu przeterminowanych towarów, czy zarządzanie zakupami poprzez kontrolę partii lub serii itd.
W przypadku sektora farmaceutycznego ważnym zagadnieniem jest również walidacja, czyli udokumentowanie, że system informatyczny, sprzęt komputerowy i infrastruktura sieciowa nie generują błędów ani przekłamań. Walidacja ma na celu potwierdzenie i udokumentowanie zgodnie z zasadami GMP, że procedury, procesy, urządzenia, czynności i systemy prowadzą do zaplanowanych wyników określonych w specyfikacjach: funkcjonalnych, projektowych oraz wymagań użytkowników.
Agata Abramczyk jest absolwentką filologii polskiej o specjalności edytorskiej na Uniwersytecie Wrocławskim oraz studiów podyplomowych z zakresu redakcji językowej tekstu na Uniwersytecie Warszawskim. Od wielu lat związana jest z branżą dziennikarską i wydawniczą. Jest pasjonatką nowoczesnych technologii.
CE
